داستان بازی Diablo IV سال ها پس از اتفاقات Diablo III رخ می دهد. جهان در حالت هرج و مرج است، شیاطین قدرتمند و نیروهای تاریک در حال اجرا هستند. داستان بازی حول محور لیلیث، دختر مفیستو می‌چرخد که برای ایجاد خرابی به Sanctuary بازگشته است. بازیکنان باید لیلیت و پیروانش را از رها کردن جهنم روی زمین باز دارند. یکی از هیجان‌انگیزترین جنبه‌های Diablo IV، شخصیت‌های متنوع آن است. بازیکنان می توانند از بین سه دسته از جمله Barbarian، Sorceress و Druid که هر کدام دارای سبک بازی و توانایی های منحصر به فرد خود را دارند انتخاب کنند. Barbarian یک جنگجوی سرسخت است که در نبردهای تنومند برتری دارد در حالی که جادوگر استاد جادو است و می تواند طلسم های ویرانگر را انجام دهد. Druid یک جاندار شخصیت با توانایی تغییر شکل است که می تواند به حیوانات تبدیل شود و جانوران قدرتمند را برای کمک به جنگ احضار کند. Diablo IV هر دو حالت تک نفره و چند نفره را دارد و به بازیکنان این امکان را می دهد که از بازی به هر شکلی که ترجیح می دهند لذت ببرند. در حالت تک نفره، بازیکنان می توانند دنیای Sanctuary را با سرعت خود کشف کنند و به تنهایی با چالش های بازی مقابله کنند. در حالت چند نفره، بازیکنان می توانند با دوستان یا سایر بازیکنان آنلاین هم تیم شوند تا چالش های بازی را با هم انجام دهند.